Οι Βαλκανικοί Πόλεμοι των ετών 1912-1913 οδήγησαν στην κατάλυση της κυριαρχίας της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας στο μεγαλύτερο μέρος των ευρωπαϊκών εδαφών της και στην επέκταση των συνόρων των βαλκανικών κρατών. Η Ελλάδα σχεδόν διπλασίασε τα εδάφη της, από 63.211 σε 120.308 τετραγωνικά χιλιόμετρα, και τον πληθυσμό της, από 2.631.912 σε 4.718.221 κατοίκους. Ανάμεσα στα κέρδη της Ελλάδας στους Βαλκανικούς Πολέμους ήταν η κυρίευση της Θεσσαλονίκης, της μεγαλύτερης πόλης της Μακεδονίας, μιας περιοχής στην οποία διαβιούσαν άνθρωποι με διαφορετική εθνικότητα και θρησκεία.
Έχοντας κατά νου τη μετατροπή της Θεσσαλονίκης σε εθνικό και πολιτισμικό κέντρο για τις Νέες Χώρες, τις περιοχές οι οποίες είχαν μόλις ενσωματωθεί στον ελληνικό εθνικό κορμό, ο διάσημος μαθηματικός και καθηγητής σε πανεπιστήμια της Γερμανίας Κωνσταντίνος Καραθεοδωρή πρότεινε την ίδρυση ενός πανεπιστημίου στην πόλη. Η ιδέα του δεν κατέστη δυνατό να υλοποιηθεί τα επόμενα χρόνια εξαιτίας του ξεσπάσματος του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Ωστόσο, το 1920 τέθηκε η πρόταση να ιδρυθεί ελληνικό πανεπιστήμιο στη Σμύρνη, τη διοίκηση της οποίας είχε η Ελλάδα ως απόρροια των αποφάσεων της Συνθήκης των Σεβρών (28 Ιουλίου/10 Αυγούστου 1920). Η ιδέα αυτή, βέβαια, εγκαταλείφθηκε μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή.
Ο Αλέξανδρος Παπαναστασίου έθεσε ως έναν από τους στόχους της βραχύβιας, όπως αποδείχθηκε, κυβέρνησής του (Μάρτιος-Ιούλιος 1924) «την εκπαιδευτικήν οργάνωσιν των βορείων του κράτους επαρχιών, ενισχύοντες παντοιοτρόπως το διδακτικόν προσωπικόν και ιδρύοντες τα κατάλληλα πρακτικά προπάντων σχολεία, έτι δε και δεύτερον πανεπιστήμιον εν Θεσσαλονίκη». Έπειτα από διεργασίες που διήρκεσαν σχεδόν έναν χρόνο, στις 5 Ιουνίου 1925 η Δ΄ Συντακτική Συνέλευση ψήφισε τον ιδρυτικό νόμο του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Νόμος 3341), ο οποίος δημοσιεύτηκε στην Εφημερίδα της Κυβερνήσεως μερικές εβδομάδες αργότερα, στις 22 Ιουνίου.
Σύμφωνα με το άρθρο 3 του Νόμου 3341, «το Πανεπιστήμιον Θεσσαλονίκης περιέχει τας εξής Σχολάς: Α) Θεολογικήν, Β) Φιλοσοφικήν, Γ) Νομικών και Οικονομικών Επιστημών, Δ) Φυσικών και Μαθηματικών Επιστημών και Ε) Ιατρικήν. Εκάστη Σχολή εκπροσωπείται υπό του Κοσμήτορος αυτής».
Λίγες ημέρες μετά τη δημοσίευση του ιδρυτικού νόμου του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, ο Θεόδωρος Πάγκαλος εκδήλωσε κίνημα και εγκαθίδρυσε δικτατορία στην Ελλάδα. Ως εκ τούτου, δεν κατέστη δυνατή η λειτουργία του πανεπιστημίου το φθινόπωρο του 1925. Έπειτα από αρκετά εμπόδια, το πανεπιστήμιο ξεκίνησε τη λειτουργία του το 1926 με πρώτο πρόεδρο τον Γεώργιο Χατζηδάκι. Στις 2 Νοεμβρίου 1926 ορκίστηκαν πρώτοι καθηγητές ο Γιάννης Αποστολάκης, ο Ιωάννης Βογιατζίδης, ο Γεώργιος Γρατσιάτος, ο Χαράλαμπος Θεοδωρίδης, ο Παντελής Κοντογιάννης, ο Στίλπων Κυριακίδης, ο Ιωάννης Παπαδόπουλος, ο Νικόλαος Παππαδάκις, ο Μανόλης Τριανταφυλλίδης και ο Χαρίτων Χαριτωνίδης. Ένας από τους πρώτους καθηγητές που δίδαξαν στο Τμήμα Ιστορίας του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ήταν ο Μιχαήλ Λάσκαρις, ο οποίος υπήρξε ο πρώτος κάτοχος της ιστορικής έδρας της Ιστορίας των Λαών της Χερσονήσου του Αίμου, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη των βαλκανικών σπουδών στην Ελλάδα.
Τον πρώτο χρόνο, λειτούργησε μόνον η Φιλοσοφική Σχολή, η οποία στεγάστηκε στη Βίλλα Αλλατίνι στην περιοχή Ντεπώ. Καθώς, όμως, το κτίριο προοριζόταν για κατοικία και όχι για εκπαιδευτικό ίδρυμα, παρά τις ανακτορικές του διαστάσεις, κατέστη εμφανές πως δεν θα μπορούσε να φιλοξενήσει όλες τις σχολές και τις υπηρεσίες του νεοϊδρυθέντος πανεπιστημίου. Σύντομα, αποφασίστηκε η στέγαση της Φιλοσοφικής Σχολής και του Τμήματος Δασολογίας της Φυσικομαθηματικής Σχολής για το ακαδημαϊκό έτος 1927-1928 στο ιστορικό κτίριο επί της οδού Χαμιδιέ (νυν Εθνικής Αμύνης), το οποίο μέχρι τότε αποτελούσε στρατιωτικό νοσοκομείο. Το κτίριο, έργο του Σικελού αρχιτέκτονα Βιταλιάνο Ποζέλι, είχε κτιστεί το 1888 και είχε λειτουργήσει έως την απελευθέρωση της πόλης το 1912 ως Σχολή Δημόσιας Διοίκησης των Οθωμανών. Έπειτα από την περάτωση των απαραίτητων εργασιών, το φθινόπωρο του 1927 το Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης εγκαταστάθηκε στην περιοχή που βρίσκεται έως σήμερα, έξω από τα ανατολικά τείχη της πόλης.
Στο έμβλημα του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης επιλέχθηκε να απεικονίζεται ο πολιούχος της πόλης Άγιος Δημήτριος. Το 1954 το ίδρυμα μετονομάστηκε σε Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (Νόμος 3108), έπειτα από εισήγηση του τότε πρύτανη Μαρίνου Σιγάλα, ο οποίος θέλησε να τιμήσει τον μεγάλο Μακεδόνα φιλόσοφο.
Επιμέλεια στήλης: Μυρτώ Κατσίγερα, Βασίλης Μηνακάκης, Αντιγόνη-Δέσποινα Ποιμενίδου, Αθανάσιος Συροπλάκης
