HARVARD HEALTH PUBLISHING
Ακούστε το άρθρο
Όταν ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε το φάρμακο αντουκανουμάμπη (aducanumab) για τη νόσο Αλτσχάιμερ τον Ιούνιο του 2021, ξέσπασε ένας ορυμαγδός επικρίσεων. Κάποιοι γιατροί και οι ασθενείς τους πανηγύρισαν για την απόφαση, χαιρετίζοντας την άφιξη της πρώτης θεραπείας για τη νόσο Αλτσχάιμερ εδώ και σχεδόν 20 χρόνια. Η θεραπεία είναι σχεδιασμένη έτσι ώστε να μειώνει το β-αμυλοειδές στον εγκέφαλο – η πρωτεΐνη β-αμυλοειδές σχηματίζει στον εγκέφαλο τις χαρακτηριστικές πλάκες που αποτελούν το σήμα κατατεθέν της νόσου Αλτσχάιμερ.
Κάποιοι άλλοι γιατροί θεώρησαν ότι η έγκριση για την κυκλοφορία του φαρμάκου δόθηκε βιαστικά, χωρίς να υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η αφαίρεση των πλακών αμυλοειδούς αντιστρέφει την έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας. Εξέφρασαν επίσης ανησυχίες για την υψηλή τιμή του φαρμάκου (56.000 δολάρια τον χρόνο), τις πιθανές παρενέργειες (π.χ. οίδημα και αιμορραγία του εγκεφάλου), καθώς και τις συχνές τομογραφίες εγκεφάλου που απαιτούνται για την παρακολούθηση της θεραπείας. Παραδόξως, στους σκεπτικιστές περιλαμβανόταν και μια ομάδα εμπειρογνωμόνων η οποία είχε συγκληθεί για να συμβουλεύσει τον FDA σχετικά με την έγκριση του φαρμάκου. Είναι ασύνηθες να εγκρίνει ο FDA κάποιο φάρμακο ενάντια στη γνωμοδότηση των ειδικών συμβούλων του.
Οι λεπτομέρειες για τον τρόπο διανομής, χορήγησης και ασφαλιστικής κάλυψης της αντουκανουμάμπης διευθετούνται ακόμη. Εν τω μεταξύ, ο FDA ζητά μια νέα μελέτη διάρκειας εννέα ετών προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι το φάρμακο λειτουργεί.
Η αντουκανουμάμπη είναι ένα μόνο από τα φάρμακα που παρέχουν δυνατότητες αντιμετώπισης της νόσου Αλτσχάιμερ. Δείτε στη συνέχεια και μερικά άλλα, συμπεριλαμβανομένων κάποιων που μελετώνται στο Χάρβαρντ.
Μονοκλωνικά αντισώματα
Τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της νόσου Αλτσχάιμερ (όπως η αντουκανουμάμπη) είναι αντισώματα που κατασκευάζονται στο εργαστήριο και έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε να προσκολλώνται στο αμυλοειδές. Αυτό στέλνει σήμα στο ανοσοποιητικό σύστημα να αφαιρέσει το αμυλοειδές. Υπάρχουν δύο τύποι τέτοιων φαρμάκων.
Ο ένας τύπος στοχεύει το διαλυτό β-αμυλοειδές, δηλαδή τα πρωτεϊνικά θραύσματα (ολιγομερή) τα οποία δεν έχουν ακόμη σχηματίσει πλάκες. Οι κλινικές μελέτες για ένα από αυτά τα φάρμακα, τη σολανεζουμάμπη, ξεκίνησαν το 2014. Ωστόσο, το 2016 έγινε γνωστό ότι το φάρμακο απέτυχε στα άτομα με άνοια. «Δεν πιστεύουμε τόσο πολύ ότι απέτυχε, αλλά ότι το χορηγήσαμε πολύ αργά στην πορεία της νόσου. Έτσι, τετραπλασιάσαμε τη δόση και δοκιμάζουμε τη σολανεζουμάμπη σε άτομα ηλικίας 65 έως 86 ετών τα οποία έχουν αμυλοειδές, αλλά όχι συμπτώματα άνοιας. Τα αποτελέσματα αναμένονται το 2023», δηλώνει η δρ Reisa Sperling, επικεφαλής ερευνήτρια και διευθύντρια του Κέντρου για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Αλτσχάιμερ στο συνεργαζόμενο με το Χάρβαρντ Brigham and Women’s Hospital.
Ο άλλος τύπος μονοκλωνικού αντισώματος στοχεύει το αδιάλυτο αμυλοειδές, το οποίο έχει ήδη σχηματίσει πλάκες. (Η αντουκανουμάμπη ανήκει σε αυτή την ομάδα.) Η δρ Sperling συμμετέχει στην ομάδα που διερευνά ένα άλλο τέτοιο φάρμακο, τη λεκανεμάμπη (lecanemab), σε άτομα ηλικίας 55 έως 80 ετών τα οποία έχουν μέτρια ή υψηλά επίπεδα πλακών αμυλοειδούς αλλά όχι συμπτώματα Αλτσχάιμερ. «Η δόση που χορηγούμε καθορίζεται από την ποσότητα αμυλοειδούς που βλέπουμε στις τομογραφίες του εγκεφάλου», εξηγεί η δρ Sperling και προσθέτει: «Όσο πιο νωρίς ξεκινήσουμε, τόσο μεγαλύτερες είναι οι πιθανότητες πρόληψης των συμπτωμάτων της νόσου Αλτσχάιμερ». Οι επιστήμονες εξακολουθούν να εντάσσουν συμμετέχοντες σε αυτή τη μελέτη. Εάν ενδιαφέρεστε, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα www.aheadstudy.org.
Άλλα παραδείγματα μονοκλωνικών αντισωμάτων που στοχεύουν το αδιάλυτο β-αμυλοειδές είναι η ντονανεμάμπη και η γαντενερουμάμπη – και οι δύο βρίσκονται σε στάδιο κλινικών μελετών.
Ρυθμιστές της γ-σεκρετάσης
Ο οργανισμός παράγει β-αμυλοειδές διασπώντας μεγαλύτερες πρόδρομες πρωτεΐνες. «Οι πρόδρομες πρωτεΐνες είναι σαν μεγάλα κορδόνια. Το β-αμυλοειδές είναι ένα μικρό τμήμα στη μέση του κορδονιού. Για να «απελευθερωθεί» το β-αμυλοειδές, θα πρέπει το μακρύ κορδόνι να κοπεί δύο φορές. Το πρώτο κόψιμο γίνεται από ένα ένζυμο που ονομάζεται β-σεκρετάση, ενώ το δεύτερο γίνεται από το ένζυμο γ-σεκρετάση», εξηγεί ο ερευνητής Rudolph Tanzi, ο οποίος διευθύνει τη Μονάδα Γενετικής και Έρευνας της Γήρανσης και συνδιευθύνει το Κέντρο Henry and Allison McCance για την Υγεία του Εγκεφάλου στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης (MGH), το οποίο συνεργάζεται με το Χάρβαρντ.
Κάποια πειραματικά φάρμακα τα οποία ονομάζονται αναστολείς της γ και β-σεκρετάσης παρεμβαίνουν στη διαδικασία κοπής, μειώνοντας έτσι την ποσότητα β-αμυλοειδούς που παράγεται. Δυστυχώς, αρκετά από αυτά αποδείχθηκαν μη ασφαλή. Έτσι, ο Tanzi δοκιμάζει μια διαφορετική προσέγγιση. «Στο MGH αναπτύσσουμε ρυθμιστές της γ-σεκρετάσης οι οποίοι δεν αναστέλλουν τη γ-σεκρετάση, αλλά αλλάζουν το σημείο στο οποίο γίνεται η δεύτερη κοπή – πρόκειται για έναν άλλο τρόπο μείωσης της ποσότητας του παραγόμενου β-αμυλοειδούς. Σκοπεύουμε να ξεκινήσουμε μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας μέσα στο επόμενο έτος», δηλώνει ο Tanzi.
Πρόσθετες προσεγγίσεις
Κάποια πειραματικά φάρμακα στοχεύουν άλλες πλευρές της διαδικασίας εμφάνισης της νόσου Αλτσχάιμερ.
Πρόληψη των συμπλεγμάτων της πρωτεΐνης ταυ (tau). Οι παθολογικές πρωτεΐνες ταυ είναι άλλο ένα τυπικό χαρακτηριστικό της νόσου Αλτσχάιμερ. Κολλούν μεταξύ τους και περιστρέφονται σχηματίζοντας ινώδη «κουβάρια» μέσα στα κύτταρα του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την καταστροφή των κυττάρων. Πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι η συσσώρευση της πρωτεΐνης ταυ προκαλείται από το αμυλοειδές. «Μόλις το αμυλοειδές φτάσει σε ένα ορισμένο επίπεδο, πιστεύουμε ότι ακολουθεί μια έκρηξη ανάπτυξης συμπλεγμάτων ταυ, την οποία ονομάζουμε “καταυστροφή”», δηλώνει η δρ Sperling. Πειραματικά φάρμακα και εμβόλια που εμποδίζουν την πρωτεΐνη ταυ να σχηματίσει συμπλέγματα μελετώνται σε όλο τον κόσμο, αλλά όχι σε μεγάλες μελέτες.
Διακοπή της φλεγμονής. Ο Tanzi συμφωνεί ότι οι θεραπείες που στοχεύουν το αμυλοειδές και την πρωτεΐνη ταυ μπορεί να αποδειχθούν πολύτιμες εάν ξεκινήσουν πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων της νόσου Αλτσχάιμερ. Μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων, ωστόσο, θεωρεί ότι πλέον ελπιδοφόρες είναι οι θεραπείες που στοχεύουν τη φλεγμονή του εγκεφάλου (νευροφλεγμονή). «Το εργαστήριό μας ανακάλυψε το πρώτο γονίδιο που προκαλεί νευροφλεγμονή στη νόσο Αλτσχάιμερ το 2008 και σήμερα βρίσκεται σε εξέλιξη μια κλινική μελέτη για την αναστολή αυτού του γονιδίου. Μια άλλη εταιρεία έχει αναπτύξει έναν συνδυασμό φαρμάκων, τον AMX035, ο οποίος επίσης προστατεύει τους νευρώνες από τη νευροφλεγμονή. Έχει ήδη αποδειχθεί ωφέλιμος σε μια μελέτη για την αντιμετώπιση της πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης (ALS ή νόσος του Lou Gehrig) που διεξάγεται από το MGH και σήμερα εξετάζεται η έγκρισή του. Επίσης, ελέγχεται σε μια κλινική μελέτη του MGH για τη νόσο Αλτσχάιμερ». Και άλλοι επιστήμονες αναπτύσσουν φάρμακα που στοχεύουν τη φλεγμονή, αλλά κανένα δεν έχει εισέλθει ακόμη σε μελέτη μεγάλης κλίμακας.
Το κλειδί της επιτυχίας
Θα αποδειχθεί κάποιο από αυτά τα πειραματικά φάρμακα η επαναστατική θεραπεία που περιμένουμε; Είναι πολύ νωρίς για να ξέρουμε. Οι ειδικοί εξακολουθούν να διαφωνούν για το κατά πόσο θα είναι αποτελεσματική η πρόσφατα εγκεκριμένη αντουκανουμάμπη.
Αυτό που γίνεται σαφές σε πολλούς ερευνητές είναι το γεγονός ότι θα πρέπει να αντιμετωπίσουμε τις αλλαγές στον εγκέφαλο όσο το δυνατόν νωρίτερα κατά τη διαδικασία ανάπτυξης της νόσου Αλτσχάιμερ, προτού δημιουργηθεί μεγάλη συσσώρευση πλακών, συμπλεγμάτων ταυ και φλεγμονής. «Η παθολογία της νόσου ξεκινά σιωπηρά, μία ή δύο δεκαετίες πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων, όπως η αύξηση της χοληστερόλης στην καρδιοπάθεια. Δεν περιμένουμε να υποστεί κάποιος καρδιακή προσβολή για να αντιμετωπίσουμε το υψηλό επίπεδο χοληστερόλης, το μειώνουμε εγκαίρως. Αυτό θα πρέπει να κάνουμε και με τη νόσο Αλτσχάιμερ», δηλώνει ο Tanzi.
Μπορεί να χρειαστούν αρκετές προσεγγίσεις για να τα καταφέρουμε. «Πιστεύω ότι τα φάρμακα κατά του αμυλοειδούς μπορεί να βοηθούν κάπως στην πολύ ήπια άνοια, αλλά είναι πιθανό να απαιτείται συνδυαστική θεραπεία από τη στιγμή που θα εμφανιστούν σημαντικά συμπτώματα», παρατηρεί η δρ Sperling. «Είμαι σίγουρη ότι κινούμαστε προς τη σωστή κατεύθυνση».
