Eνα από τα πάνω από 20.000 διαφορετικά γονίδια που διαθέτουμε, παρέχει οδηγίες για μια πρωτεΐνη, την PCSK9, η οποία βοηθά στη ρύθμιση του επιπέδου της «κακής» LDL χοληστερόλης στο αίμα. Περίπου ένας στους 250 ανθρώπους έχει μια παραλλαγή αυτού του γονιδίου η οποία προκαλεί την απότομη αύξηση της LDL χοληστερόλης, μερικές φορές υπερτριπλάσια από την ιδανικά ανώτατη τιμή των 100 mg/dL. Αυτή η γενετική πάθηση, που ονομάζεται οικογενής υπερχοληστερολαιμία, αποτελεί την κορυφαία αιτία των πρόωρων καρδιακών προσβολών στην Αμερική.
Aλλα άτομα όμως έχουν διαφορετικές παραλλαγές του γονιδίου PCSK9, με το ακριβώς αντίθετο αποτέλεσμα. Η LDL χοληστερόλη τους είναι εξαιρετικά χαμηλή και ο κίνδυνος καρδιακής προσβολής είναι πολύ κατώτερος του μέσου όρου γι’ αυτούς. Αυτή η ανακάλυψη από ερευνητές της Καρδιολογικής Μελέτης του Dallas το 2005 ώθησε επιστήμονες της βιομηχανίας να αναπτύξουν φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς της PCSK9 (βλ. «Πώς η PCSK9 επηρεάζει το επίπεδο της χοληστερόλης σας;»).
«Hταν μια πολύ συναρπαστική εξέλιξη από την οπτική της ανάπτυξης φαρμάκων, καθώς μόλις δέκα χρόνια αργότερα κυκλοφορούσαν δύο εγκεκριμένα από τον FDA φάρμακα που μπορούσαν να μειώσουν ριζικά την LDL», λέει ο δρ Pradeep Natarajan, διευθυντής Προληπτικής Καρδιολογίας στο συνεργαζόμενο με το Χάρβαρντ Massachusetts General Hospital. Τα φάρμακα, η αλιροκουμάμπη και η εβολοκουμάμπη, είναι σε θέση να ρίξουν το επίπεδο της LDL κατά 50%. Η λήψη ενός από αυτά τα φάρμακα σε συνδυασμό με μια στατίνη, που μειώνει τη χοληστερόλη, μπορεί να μειώσει ακόμη περισσότερο τον κίνδυνο ενός ατόμου για καρδιακή προσβολή και για σχετικά προβλήματα κατά περίπου 15% συγκριτικά με τη λήψη μόνο στατίνης.
Από την αναστολή στην κατάργηση
Oταν λαμβάνει κανείς μια στατίνη, σημαίνει ότι παίρνει καθημερινά ένα χάπι, ενώ για τους αναστολείς της PCSK9 γίνεται αυτοχορήγηση μιας ένεσης μία ή δύο φορές τον μήνα. Ωστόσο με την ινκλισιράνη, ένα εξίσου δραστικό φάρμακο που έλαβε έγκριση πέρυσι, χρειάζεται μία ένεση μόλις κάθε έξι μήνες. Αντί να αναστέλλει την PCSK9 αφού παραχθεί, η ινκλισιράνη προλαμβάνει τη δημιουργία της εξαρχής, χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται παρέμβαση στο RNA.
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί την κορυφαία αιτία των πρόωρων καρδιακών προσβολών στην Αμερική.
Σήμερα, μια θεραπεία αιχμής, που χρησιμοποιεί επεξεργασία γονιδίων ώστε να απενεργοποιήσει μονίμως την παραγωγή της PCSK9, δοκιμάζεται σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία τα οποία έχουν ήδη υποστεί καρδιακή προσβολή. Ο διευθύνων σύμβουλος της Verve Therapeutics, της εταιρείας που διευθύνει την κλινική μελέτη, είναι ο δρ Sek Kathiresan, πρώην καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ.
Οι επιστήμονες, για να δημιουργήσουν τη θεραπεία, βασίστηκαν σε μια τροποποίηση του ισχυρού εργαλείου επεξεργασίας γονιδίων CRISPR, το οποίο ο δρ Kathiresan περιγράφει ως «ένα μοριακό μολύβι και γόμα» που αλλάζει ένα μόνο γράμμα στις οδηγίες κατασκευής της PCSK9. Στην εφάπαξ έγχυση περιλαμβάνονται μικροσκοπικά σωματίδια λιπιδίων τα οποία περιέχουν τα εργαλεία επεξεργασίας, που μεταφέρονται μέσω του αίματος στο ήπαρ. Μόλις φθάσουν στο ήπαρ, τα σωματίδια απελευθερώνουν το περιεχόμενό τους και ο επεξεργαστής πιάνει δουλειά στα ηπατικά κύτταρα. Μελέτες σε πιθήκους δείχνουν ότι μία μόνο έγχυση μείωσε το επίπεδο της PCSK9 κατά 89%, με αντίστοιχη μείωση της LDL κατά 61%. Υπολογίζεται ότι πρώιμα δεδομένα από την πρώτη κλινική μελέτη σε ανθρώπους θα είναι διαθέσιμα αργότερα εντός του έτους.
Μελλοντικές δυνατότητες;
Εάν η θεραπεία αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματική, θα μπορούσε να χρησιμεύσει σε περιπτώσεις ατόμων που δεν έχουν οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά έχουν τη συνήθη υπερχοληστερολαιμία, λέει ο δρ Natarajan. «Άτομα με αδρανοποιημένες παραλλαγές της PCSK9 και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου, οι οποίες οδηγούν σε χαμηλές τιμές της LDL, φθάνοντας έως και τα 15 mg/dL, ζουν και βασιλεύουν, κάτι που δείχνει ότι τέτοια επίπεδα είναι ασφαλή», λέει. Και μέχρι στιγμής, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η επεξεργασία του γονιδίου PCSK9 είναι πολύ συγκεκριμένη και δεν έχουν εντοπιστεί δράσεις «εκτός στόχου» σε άλλα σημεία του γονιδιώματος.
Παρά το πλήθος των διαθέσιμων θεραπειών για τη μείωση της LDL χοληστερόλης, πολλοί είναι αυτοί που δεν λαμβάνουν τα φάρμακα αυτά συστηματικά σε βάθος χρόνου, για διάφορους λόγους, όπως είναι ζητήματα ασφάλισης και πρόσβασης. Αυτό καθιστά ιδιαίτερα ελκυστική την επιλογή της εφάπαξ τεχνικής της γονιδιακής επεξεργασίας, δεδομένου ιδίως ότι η υψηλή LDL είναι πολύ κοινή και αποτελεί σημαντικό παράγοντα που συμβάλλει στην καρδιαγγειακή νόσο, την κορυφαία αιτία θανάτου στις ΗΠΑ, επισημαίνει ο δρ Natarajan. Καθώς η μελέτη Verve προχωρά, ερευνητές στο Χάρβαρντ και σε άλλα κέντρα αναπτύσσουν θεραπείες με γονιδιακή επεξεργασία για άλλες κληρονομούμενες καρδιολογικές παθήσεις, μεταξύ των οποίων η καρδιακή αμυλοείδωση και η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, για τις οποίες μέχρι στιγμής οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες.
Πώς η PCSK9 επηρεάζει το επίπεδο της χοληστερόλης σας;
Η πρωτεΐνη PCSK9 δρα σαν μια ετικέτα για τη σήμανση υποδοχέων της LDL χοληστερόλης, προκειμένου αυτοί να διασπαστούν στα ηπατικά κύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν λιγότεροι υποδοχείς για να απομακρύνουν την LDL από την κυκλοφορία του αίματος. Το αποτέλεσμα είναι να αυξάνεται το επίπεδο της LDL. Η υψηλή LDL επιταχύνει τη συσσώρευση λιπώδους πλάκας στις αρτηρίες της καρδιάς, αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής.
Oμως, οι θεραπείες που είτε σταματούν είτε προλαμβάνουν τη δημιουργία της PCSK9 έχουν το αντίθετο αποτέλεσμα. Περισσότεροι υποδοχείς της LDL παραμένουν ενεργοί στο ήπαρ, ώστε να απομακρύνουν την LDL. Το επίπεδο της LDL στο αίμα μειώνεται κατακόρυφα, ελαττώνοντας τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής.
